Химиотерапия. Препараты

Препараты для химиотерапии называются цитостатиками.

Классификации цитостатиков носят условный характер, поскольку многие препараты, объединяемые в одну группу, имеют уникальный механизм действия и эффективны в отношении совершенно разных нозологических форм злокачественных новообразований (более того, многие авторы относят одни и те же препараты к разным группам). Тем не менее эти классификации представляют определенный практический интерес — как минимум, в качестве упорядоченного перечня препаратов.

Классификация противоопухолевых препаратов и цитокинов, предложенная ВОЗ

I. Алкилирующие препараты:

  1. Алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан).
  2. Этиленимины (тиотепа).
  3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюстофоран, нимустин, стрептозотоцин).
  4. Хлорэтиламины (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, трофосфамид).

II. Антиметаболиты:

  1. Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, ралитрексед).
  2. Антагонисты пурина (кладрибин, флударабин, 6-меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин).
  3. Антагонисты пиримидина (цитарабин, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин).

III. Алкалоиды растительного происхождения:

  1. Подофиллотоксины (этопозид, тенипозид).
  2. Таксаны (доцетаксел, паклитаксел).
  3. Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин).

IV. Противоопухолевая химиотерапия

  1. Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон).
  2. Другие противоопухолевые антибиотики (блеомицин, дактиномицин, митомицин, пликамицин).

V. Другие цитостатики:

  1. Производные платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин).
  2. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан).
  3. Другие (альтретамин, амсакрин, L-аспарагиназа, дакарбазин, эстрамустин, гидроксикарбамид, прокарбазин, темозоломид).

VI. Моноклональные антитела (эдерколомаб, ритуксимаб, трастузумаб).

VII. Гормоны:

  1. Антиандрогены (бикалутамид, ципротерона ацетат, флутамид).
  2. Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, дролоксифен).
  3. Ингибиторы ароматазы (форместан, анастрозол, экземестан).
  4. Прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат).
  5. Агонисты LH-RH (бусерелин, госерелин, лейпролеина ацетат, трипторелин).
  6. Эстрогены (фосфэстрол, полиэстрадиол).

VIII. Цитокины:

  1. Факторы роста (филграстим, ленограстим, молграмостим, эритропоэтин, тромбопоэтин).
  2. Интерфероны (а-интерфероны, р-интерфероны, у-интерфероны).
  3. Интерлейкины (интерлейкин-2, интерлейкин-3, интерлейкин-П).

Алкилирующие препараты

В основе биологического действия препаратов этой группы лежит реакция алкилирования — присоединения алкильной (метильной) группы цитостатика к молекулам органических соединений, в первую очередь — молекулам ДНК. Алкилирование происходит по позиции 7 гуанина и других оснований, в результате чего образуются аномальные пары оснований. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной РНК и синтезу аномальных белков. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Антиметаболиты

Структурная или функциональная схожесть с молекулами-метаболитами позволяет этим препаратам блокировать синтез нуклеотидов и тем самым угнетать синтез ДНК и РНК либо напрямую встраиваться в структуры ДНК и РНК, блокируя процессы репликации ДНК и синтеза белков. Обладают фазовой специфичностью, наиболее активны в S-фазе.

Алкалоиды растительного происхождения

Цитостатический эффект винка-алкалоидов обусловлен деполимеризацией тубулина — белка, входящего в состав микротрубочек веретена митотического деления. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Небольшие дозы винка-алкалоидов могут вызывать обратимую остановку митоза с последующим восстановлением клеточного цикла. Это наблюдение обусловило многочисленные попытки интеграции цитостатиков этой группы в схемы химиотерапии с целью «синхронизации» клеточного цикла.

Таксаны также воздействуют на механизм образования микротрубочек, но несколько иначе — эти препараты способствуют полимеризации тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления.

Подофиллотоксины воздействуют на клеточное деление посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК, необходимое в процессе репликации. Следствием такого ингибирования является блокирование клеточного цикла в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз.

Противоопухолевые антибиотики

Непосредственно воздействуют на ДНК путем интеркаляции (образование вставок между парами оснований), запускают механизм свободно-радикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, а также ДНК. Нарушение структуры ДНК ведет к нарушению процессов репликации и транскрипции.

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в эти 4 группы, весьма различны. Препараты платины имеют много общего с алкилирующими цитостатиками (ряд авторов относит их именно к этой группе), производные камптотецина (ингибиторы топоизомеразы I) в ряде классификаций относятся к группе алкалоидов растительного происхождения и т.д.

Химиорезистентность опухоли

Основной проблемой химиотерапии является неспособность цитостатиков полностью уничтожить опухоль в большинстве случаев. Проблема химиорезистентности существует при лечении даже наиболее чувствительных форм злокачественных новообразований. Клеточная популяция опухоли весьма гетерогенна, что делает вероятным существование клеточных линий, резистентных к химиотерапии (как минимум, к данному конкретному цитостатику). По мере гибели чувствительных к цитостатикам клеток химиорезистентные штаммы получают избирательное преимущество в росте.

Основными механизмами, позволяющими опухолевой клетке сохранять жизнеспособность, являются:

  1. воспрепятствование проникновению цитостатика внутрь клетки,
  2. ускорение элиминации цитостатика из клетки,
  3. усиление внутриклеточной инактивации цитостатика,
  4. репарация повреждений (включая репарацию ДНК),
  5. нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных,
  6. активация альтернативных биохимических патогенетических механизмов, не затрагиваемых действием данного цитостатика.

Ряд этих механизмов идентифицирован на молекулярном уровне. Так, выделен транспортный белок Р-170 (Р-гликопротеин, или P-gp), ответственный за элиминацию цитостатиков из клетки (прежде всего речь идет о доксорубицине и винка-алкалоидах). Ген, кодирующий этот белок, получил название гена множественной лекарственной устойчивости (mdr-I). Характерное для значительного числа солидных опухолей выпадение функции гена-супрессора р-53 уже само по себе выводит клетку из-под действия факторов апоптоза, опосредующих гибель клетки под действием цитостатиков. Кроме того, относительно недавно идентифицирован еще один белок множественной лекарственной устойчивости массой 190 кД.

Оценка эффективности противоопухолевого препарата и особенности клинических испытаний в онкологии. Для оценки непосредственной эффективности противоопухолевых препаратов или режимов лечения ВОЗ и Международным противораковым союзом разработаны следующие критерии:

  • полная регрессия — исчезновение всех поражений, подтверждаемое двумя наблюдениями с интервалом не менее 4 нед,
  • частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение опухолевых образований при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых,
  • стабилизация — уменьшение опухолевых образований менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%, — прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений.

Необходимо отметить, что с точки зрения оценки эффективности лечения в целом предпочтение отдается не критериям непосредственной эффективности, а показателям выживаемости и качества жизни. Тем не менее на начальных этапах исследования противоопухолевой активности непосредственный эффект играет очень важную роль.

Противоопухолевый эффект нового препарата и его место в лечении злокачественных новообразований определяются в ходе стандартизованного процесса клинических испытаний, состоящего из трех фаз.

Первая фаза клинических испытаний проводится с целью определить дозу и режим введения нового препарата (или новой комбинации препаратов, или нового способа комбинированного воздействия) для дальнейшего исследования. В исследование включаются больные диссеминированными формами злокачественных новообразований, опухолевый процесс которых резистентен к стандартным режимам лечения. Важным является то, что эти больные должны обладать достаточными функциональными возможностями основных органов и систем.

Начальная доза в большинстве случаев определяется как одна десятая LD10, определенной в эксперименте на животных.

Группа больных (обычно от трех до шести человек) получает препарат в этой дозе с тщательным наблюдением и оценкой переносимости. Если не наблюдается выраженных токсических эффектов, называемых дозолимитирующими, переходят на следующий дозовый уровень — в самых простых случаях этот уровень в два раза выше исходного. Такое ступенчатое повышение дозы исследуемого препарата осуществляется до проявления дозолимитирующей токсичности более чем у трети больных на данном дозовом уровне. В таком случае еще более трех больных получают лечение препаратом в той же дозе — если случаев выраженной токсичности не фиксируется, доза может быть увеличена еще на один уровень. В противном случае увеличение дозы прекращается. Вообще, для дальнейшего изучения (в рамках II фазы клинических испытаний) рекомендуется такая доза препарата, которая вызывает дозолимитирующие токсические эффекты менее чем у трети больных. В ходе I фазы исследования обычно определяются также способ и длительность введения препарата и интервал между курсами.

После определения максимально переносимой дозы препарата, способа введения и интервала между курсами переходят ко II фазе исследования. Основная ее цель — определение противоопухолевого эффекта в отношении конкретной нозологической формы злокачественного новообразования.

В исследование в рамках II фазы в отношении каждой нозологической формы и каждого режима, отобранного в ходе I фазы, обычно включают 25-50 больных. Выбор нозологических форм, в отношении которых исследуется новый препарат или комбинация, как правило, осуществляется с учетом преклинических испытаний на имплантатах тех или иных опухолей у экспериментальных животных и активности препарата, обнаруженной в рамках I фазы клинических испытаний.

Считается необходимым, чтобы у всех больных, отбираемых для II фазы клинических испытаний, имелись измеряемые опухолевые образования. Это позволяет определить непосредственный эффект лечения — то есть сумму полных и частичных клинических регрессий опухолевых очагов.

В тех случаях, когда в двух исследованиях не зарегистрировано случаев регрессии опухоли, препарат считается неэффективным в отношении данной нозологической формы опухоли. В остальных случаях исследования продолжаются для количественной оценки. Непосредственный эффект, превышающий 15%, уже считается достаточным для дальнейших исследований — как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами с известной противоопухолевой активностью.

Препарат или комбинация, продемонстрировавшие в исследованиях I и II фазы достаточный противоопухолевый эффект и приемлемую токсичность, отбирается для продолжения исследований в рамках III фазы. III фаза клинических испытаний подразумевает сравнение эффективности и токсичности нового препарата или комбинации со стандартным лечением, эффективность и токсичность которого известны. Исследования в рамках III фазы клинических испытаний всегда являются рандомизированными.

В такие исследования включается большое число больных — как правило, от 100 до 1000, поскольку чем выше число наблюдений, тем больше вероятность выявления существующих различий. Сравнению подвергается сразу целый ряд параметров -непосредственный эффект, выживаемость (как общая, так и безрецидивная), токсичность, качество жизни.

Сравнение этих параметров производится путем статистической обработки. Новый препарат или способ лечения может превосходить стандартный, быть равноэффективным или уступать ему. Критерием является статистическая достоверность различий.